Octubre 7, 2024
El MicroARN es el regulador maestro del genoma que ganó el Nobel y los investigadores están aprendiendo a tratar enfermedades aprovechando cómo controla los genes. Al respecto, la Profesora asociada de Ciencias Biológicas, de la Universidad Purdue en Estados Unidos, Andrea Kasinski, explica en The Conversation la relevancia del recién nombramiento.
Cuando Victor Ambros y Gary Ruvkun descubrieron una nueva molécula que llamaron microARN en los años 80, fue una fascinante desviación de lo que durante décadas se había denominado como el dogma central de la biología molecular. Reconocidos con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2024, Ambros y Ruvkun identificaron un nuevo tipo de material genético que transformó la forma en que los investigadores comprenden la regulación génica.
Al igual que el ADN, el ARN es una forma de material genético compuesto por nucleótidos enlazados en cadenas. Según el dogma central, la información genética fluye en una sola dirección: el ADN se transcribe en ARN, y el ARN se traduce en proteínas. Sin embargo, en una desviación importante de este dogma, algunos ARN nunca se traducen o codifican en proteínas.
El microARN es un tipo de estos llamados ARN no codificantes. Son fragmentos cortos de material genético que, en lugar de codificar para una proteína específica, controlan los ARN que sí codifican para proteínas. En efecto, los microARN activan o desactivan ciertos genes.
“He dedicado mi carrera científica a entender cómo funciona el ARN, en parte porque la investigación sobre el ARN ha quedado rezagada respecto a otras macromoléculas como el ADN y las proteínas. El reconocimiento del microARN con el Premio Nobel subraya tanto su importancia en la biología como su promesa ante posibles tratamientos para diversas enfermedades, incluido el cáncer“, comenta Kasinski.
MicroARN y enfermedades
Los científicos consideran a los microARN como reguladores maestros del genoma debido a su capacidad para unirse y alterar la expresión de muchos ARN codificantes de proteínas. De hecho, un solo microARN puede regular entre 10 y 100 ARN codificantes de proteínas. En lugar de traducir ADN en proteínas, los microARN se unen a los ARN codificantes de proteínas para silenciar genes.
“La respuesta está en la regulación precisa de la actividad de los genes, de modo que sólo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo específico de célula. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los distintos tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas”, indica también el comunicado de parte del prestigiado galardón.
Además, añaden, la actividad de los genes debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y nuestro entorno. Si la regulación de los genes no funciona correctamente, pueden aparecer enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Por ello, comprender la regulación de la actividad génica ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.
La razón por la cual los microARN pueden regular un conjunto tan diverso de ARN radica en su capacidad para unirse a ARN objetivo con los que no coinciden perfectamente. Esto significa que un solo microARN a menudo puede regular un grupo de objetivos que están involucrados en procesos similares dentro de la célula, lo que genera una respuesta amplificada.
Dado que un solo microARN puede regular múltiples genes, muchos microARN pueden contribuir a enfermedades cuando se vuelven disfuncionales.
En 2002, los investigadores identificaron por primera vez el papel que juegan los microARN disfuncionales en la enfermedad, a través de pacientes con un tipo de cáncer de sangre y médula ósea llamado leucemia linfocítica crónica. Este cáncer resulta de la pérdida de dos microARN que normalmente bloquean el crecimiento de células tumorales. Desde entonces, los científicos han identificado más de 2,000 microARN en humanos, muchos de los cuales se alteran en diversas enfermedades.
El campo ha desarrollado una comprensión bastante sólida de cómo la disfunción del microARN contribuye a la enfermedad. Cambiar un microARN puede alterar varios genes, lo que resulta en una serie de cambios que, en conjunto, pueden modificar la fisiología de la célula. Por ejemplo, más de la mitad de todos los cánceres presentan una actividad significativamente reducida de un microARN llamado miR-34a. Dado que el miR-34a regula muchos genes involucrados en la prevención del crecimiento y migración de células cancerosas, perder este microARN puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.
Los investigadores están estudiando el uso de microARN como terapias para el cáncer, enfermedades cardíacas, neurodegenerativas, entre otras. Aunque los resultados en el laboratorio han sido prometedores, llevar los tratamientos con microARN a la clínica ha enfrentado múltiples desafíos. Muchos de estos están relacionados con la entrega ineficaz a las células objetivo y la poca estabilidad, lo que limita su efectividad.
Al momento de la llamada para darles la noticia por el galardón recibido, Ambros dijo que había dejado de lado la idea de obtener el premio y por su parte Ruvkun pensó que se trataba de una broma de sus amigos.
Tratamientos celulares con microARN
Una de las razones por las cuales es difícil dar tratamientos con microARN a las células es que necesitan dirigirse específicamente a las células enfermas, evitando las células sanas. A diferencia de las vacunas de ARNm contra el COVID-19, que son captadas por las células inmunitarias que detectan materiales extraños, los tratamientos con microARN deben engañar al cuerpo para que no los reconozca como foráneos y así puedan llegar a las células objetivo.
Los científicos están investigando varias formas de abordar estos tratamientos con microARN a las células objetivo específicas. Un método que está recibiendo mucha atención se basa en vincular directamente el microARN a un ligando, un tipo de molécula pequeña que se une a proteínas específicas en la superficie de las células.
Comparadas con las células sanas, las células enfermas pueden tener un número desproporcionado de algunas proteínas de superficie o receptores. De este modo, los ligandos pueden ayudar a que los microARN se dirijan específicamente a las células enfermas, evitando las sanas. El primer ligando aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, (FDA, por sus siglas en inglés) para suministrar pequeños ARN como los microARN, N-acetilgalactosamina, o GalNAc, es dar preferentemente ARN a las células hepáticas.
Identificar ligandos que puedan entregar ARN pequeños a otras células requiere encontrar receptores expresados en niveles suficientemente altos en la superficie de las células objetivo. Por lo general, se necesitan más de un millón de copias por célula para lograr una entrega adecuada del medicamento.
Un ligando que destaca es el folato, también conocido como vitamina B9, una pequeña molécula crítica durante los períodos de rápido crecimiento celular, como el desarrollo fetal. Dado que algunas células tumorales tienen más de un millón de receptores de folato, este ligando ofrece una oportunidad suficiente para entregar una cantidad terapéutica de ARN a diferentes tipos de cáncer. “Por ejemplo, en mi laboratorio desarrollamos una nueva molécula llamada FolamiR-34a, folato vinculado a miR-34a, que redujo el tamaño de tumores de mama y pulmón en ratones”.
Otro de los desafíos con el uso de pequeños ARN es su baja estabilidad, lo que lleva a su rápida degradación. Como resultado, los tratamientos basados en ARN suelen tener una corta duración en el cuerpo y requieren dosis frecuentes para mantener un efecto terapéutico.
Modificando microARNs más estables
Para superar este desafío, los investigadores están modificando pequeños ARN de diversas maneras. Si bien cada ARN requiere un patrón de modificación específico, los cambios exitosos pueden aumentar significativamente su estabilidad. Esto reduce la necesidad de dosis frecuentes, lo que disminuye la carga del tratamiento y su costo.
Por ejemplo, los siARN modificados con GalNAc, otra forma de pequeños ARN, reducen la dosificación de cada pocos días a una vez cada seis meses en células no divididas. “Mi equipo desarrolló ligandos de folato vinculados a microARN modificados para el tratamiento del cáncer que redujeron la dosificación de una vez cada dos días a una vez por semana”.
Para enfermedades como el cáncer, donde las células se dividen rápidamente y diluyen rápidamente el microARN administrado, este aumento en la actividad es un avance significativo en el campo. Anticipamos que este logro facilitará el desarrollo futuro de este microARN vinculado al folato como tratamiento contra el cáncer en los próximos años.
Muchos laboratorios están trabajando en el desarrollo de tratamientos basados en los descubrimientos que los nuevos laureados del Nobel, Ambros y Ruvkun, hicieron hace décadas. Si bien aún queda mucho por hacer para superar los obstáculos asociados con los tratamientos con microARN, está claro que el ARN muestra un gran potencial como terapia para muchas enfermedades. (Vía The Conversation Y TecScience)
